Voorspellen hoe eiwitten zich driedimensionaal opvouwen was lang een onmogelijke opgave. Dankzij kunstmatige intelligentie is een van de grotere raadsels in de biologie opgelost. Professor dr. Ineke Braakman van de Universiteit Utrecht zou hier een lezing over geven op het Biologie voor Jou congres op 27 januari. Helaas was zij verhinderd en kregen we veel reacties van docenten die benieuwd waren naar haar verhaal. In dit interview legt Ineke daarom uit wat deze doorbraak betekent voor haar vakgebied Moleculaire Celbiologie/Biochemie én het biologie-onderwijs. Benieuwd wat jij met dit onderwerp in de klas kan? Ook daar heeft Ineke ideeën over.
Eiwitten: hoe zat dat ook al weer?
Eiwitmoleculen doen vrijwel alles wat er nodig is om ons lichaam te laten functioneren. Ineke legt uit: ‘Ze vormen bijvoorbeeld het skelet, verwerken ons voedsel en zorgen voor transport en communicatie in en tussen cellen. Maar ze kunnen pas aan het werk als zij hun goede functionele vorm hebben.’ En dat is geen eenvoudig proces: ‘Eiwitten zijn opgebouwd als lange kralenkettingen die bestaan uit honderden of zelfs duizenden bouwstenen, de aminozuren. Die bouwstenen moeten goed oprollen of opvouwen tot precies de juiste vorm. Maar er kan een fout ontstaan bij het opvouwen van een eiwit. Zeker als er een erfelijke fout in de aminozuurketting zit. Dan gaat het mis en ontstaat er een ziekte.’
Eiwitstructuren voorspellen
In de onderzoekswereld werd hard gezocht naar hoe je met een aminozuurvolgorde een eiwitstructuur kan voorspellen. ‘Dat is wat ik de tweede genetische code noem’, vertelt Ineke. ‘De eerste genetische code is DNA > mRNA > eiwit. Het DNA bepaalt ten eerste de genetische code voor de eiwitten, maar in feite ook voor de structuur. Want de aminozuurvolgorde bepaalt uiteindelijk de structuur.’ En dat kan nu dankzij kunstmatige intelligentie behoorlijk goed voorspeld worden.
Al langer werden allerlei experimentele structuren als basis voor onderzoek gebruikt. Omdat er steeds meer experimentele structuren bijkwamen, werden de voorspellingen steeds beter. Maar nu daar kunstmatige intelligentie bij is gekomen, zijn de voorspellingen opeens wel heel erg goed.
Algoritmes voorspellen eiwitstructuren
Het Engelse EMBL’s European Bioinformatics Institute (EMBL-EBI) en DeepMind ontwikkelden namelijk een kunstmatig intelligentie programma dat de structuur van verschillende eiwitten voorspelt: AlphaFold. Daarnaast ontwikkelde de onderzoeksgroep van Prof. David Baker aan de Universiteit van Washington een ander algoritme: RoseTTAFold.
De algoritmes zijn getraind met enorme hoeveelheden informatie over duizenden eiwitstructuren. Het algoritme koppelt structuren aan volgordes van aminozuren. Daar komt meer informatie bij, zoals allerlei vormen van patroonherkenning en (co-)evolutie van bouwstenen. ‘Dat is revolutionair’, licht Ineke toe, ‘de algoritmes bepalen namelijk behoorlijk precies de grote en complexe structuren, waar eerst jaren onderzoek voor nodig was. Een voorbeeld van het eiwitvouwingsprobleem is dat een mini-eiwit van 30 aminozuren theoretisch al minstens 1014 vormen kan krijgen. Iedereen die met eiwitten werkt, kan nu binnen enkele seconden bekijken hoe een eiwit er naar grote waarschijnlijkheid uitziet.’ AlphaFold heeft al 200 miljoen eiwitstructuren op hun website gezet. Je kunt zelf een aminozuurvolgorde invoeren en het programma de bijbehorende structuur laten voorspellen. Dat gaat voor een enorme versnelling in eiwitonderzoek zorgen.
Onderzoek naar het opvouwen van eiwitten
De sectie Cellular Protein Chemistry aan de Universiteit Utrecht bestudeert onder andere het vouwingsproces van eiwitten: hoe een eiwit z’n functionele structuur krijgt in de cel. De onderzoeksgroep die Ineke samen met Dr. Peter van der Sluijs leidt, werkt onder andere aan het CFTR-eiwit. Dit is het eiwit waar patiënten met taaislijmziekte (Cystic Fibrosis) een foutje in hebben. Het CFTR-eiwit is complex en groot, met 1.480 aminozuren. Pas in 2016 slaagden onderzoekers erin om de structuur te bepalen.
Ineke verwacht dat met hulp van kunstmatige intelligentie bijvoorbeeld sneller nieuwe medicatie ontwikkeld kan worden voor ziektes waarbij eiwitten defect zijn. Denk daarbij aan Alzheimer tot en met erfelijke kinderziekten: ‘Voor Cystic Fibrosis zijn de afgelopen jaren geneesmiddelen ontwikkeld die het defecte eiwit ondersteunen, zoals krukken iemand met een gebroken been helpen. Maar dan in de vorm van een pil die bestaat uit een combinatie van kleine moleculen. Veel patiënten met taaislijmziekte hebben daar baat bij. Wij willen vergelijkbare medicatie ontwikkelen voor allerlei andere ziektes. Maar dan moeten we eerst achterhalen hoe het ziekte-veroorzakende eiwit defect is. Dankzij kunstmatige intelligentie kennen we de structuren al van die eiwitten en weten we waar het vouwingsproces op uit moet komen. Dat is aanzienlijk meer informatie dan eerst.’
AlphaFold: een geweldige speeltuin
De software van AlphaFold en RoseTTAFold is open toegankelijk. Iedereen kan gebruikmaken van de software. Ineke ziet het daarom als een geweldige speeltuin voor iedereen die met eiwitten bezig is, óók voor leerlingen. ‘Ik denk dat het ontzettend leuk is om de eiwitstructuren te laten zien tijdens de les. Je maakt daarmee veel meer inzichtelijk hoe een eiwitstructuur eruitziet. Leerlingen kunnen ook zelf met AlphaFold aan de slag.’
Drie ideeën om AlphaFold te gebruiken in de klas
Welke opdrachten je leerlingen kunt geven in AlphaFold? Ineke deelt drie leuke ideeën:
1. Duik in de structuur van eiwitten
Neem het CFTR-eiwit als voorbeeld. Bij Cystic Fybrose is aminozuur 507 of 508 weg. Of aminozuur 1303 is gemuteerd van een asparagine naar een lysine aminozuur. Kan je dat in AlphaFold zien? En wat kan er fout gaan? Zo duik je in de eiwitstructuur en leer je over hoe eiwitten aan elkaar hangen: met waterstofbruggen, vanderwaalskrachten of elektrostatische interacties.
2. Bekijk de homologie van eiwitten
Voer een volgorde van aminozuren in en kijk hoeveel homologen (aminozuren met een gemeenschappelijke voorouderlijke vorm) er zijn. In het geval van Cystic Fybrosis kun je bijvoorbeeld het CFTR-eiwit van de mens bekijken, maar ook die van een muis, salamander en een vis. Zo kan je er evolutionaire vragen aan verbinden en kijken wat voor structuur het CFTR-eiwit van bijvoorbeeld een oervis heeft.
3. Creëer zelf eiwitten
Bouw zelf eiwitten door verschillende aminozuren in te voeren. Geef bijvoorbeeld de opdracht een eiwit te maken met enkel alfahelixen of beta-strands. Of een eiwit zonder structuur. Door zelf te bouwen worden structuren inzichtelijker voor leerlingen.
Ineke raadt docenten biologie en scheikunde vooral aan om zelf met de software te spelen en te kijken wat de mogelijkheden zijn. ‘Bij elk vraagstuk over DNA, RNA en eiwit kun je wel een leuke opdracht met AlphaFold bedenken. De software is laagdrempelig en daardoor heel toegankelijk.’
